慢性乙型肝炎抗病毒治疗中核苷（酸）类似物的耐药问题

　　指南中关于核苷类似物耐药的表现(图1)：

　　应用核苷类似物之后，在12-24周的时候，能够应答的患者HBV DNA明显下降，经过治疗维持在较低水平;

　　但是由于病毒的耐药和变异，HBV DNA升高，可以检测到HBV DNA的点突变，称之为基因耐药;

　　HBV DNA继续上升，比降到最低的时候上升了一个log时，叫做病毒学的突破;

　　HBV DNA进一步上升到治疗以前的水平，或者上升到10的5次方，就称之为病毒反弹。

　　随着病毒学的改变，ALT也可以发生生化学的突破和肝炎的发作。

　　耐药的处理

　　处理核苷类似物耐药的选择之一是使用干扰素治疗。一些研究显示，佩乐能联合拉米夫定能够提高疗效，并降低YMDD变异发生率。香港中文大学的沈祖尧教授等做的佩乐能联合拉米夫定与拉米夫定单药比较治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床试验结果，联合组的HBeAg消失率明显高于拉米夫定单药治疗，p=0.011。而且，佩乐能联合拉米夫定降低了YMDD变异发生率。

　　另有研究显示，佩乐能治疗核苷类似物治疗失败的乙型肝炎，HBeAg血清转换率与未经过抗病毒治疗的初治患者相当。一项在欧亚进行的全球多中心研究发现(图2)，佩乐能治疗拉米夫定耐药者，对于基线ALT大于等于4倍正常上限者，应答率达到50%，显著高于基线ALT小于4倍正常上限者的18%。

　　图2

　　核苷类似物具有良好的抗病毒疗效，但疗程不确定，耐药发生率高，发生变异和耐药的后果可能比较严重。临床医生在日常工作中应严格按照适应症用药，避免滥用核苷类似物，治疗期间应定期检测ALT及HBV DNA，及早发现耐药。对于出现耐药的患者应尽快换用其他核苷类似物或干扰素治疗。

（责任编辑：辜毅）